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Tras la muerte de George, Izzie vive y cada uno intenta superarlo como puede. Meredith y Derek inician una etapa como matrimonio y Cristina verá peligrar su relación con Owen con la llegada de una antigua amiga de éste, Teddy Altman, que será la nueva cirujana cardiotorácica. Pero Cristina también parece atraer a un nuevo residente, el Dr. Jackson Avery. Por otro lado, Bailey afronta una nueva etapa como mujer separada y madre de un hijo pequeño. Richard, el jefe, hace todo lo posible por llevar al Seattle Grace a ser el nº 1, por lo que lo fusionará con su "rival": el Mercy West, pero la presión sufrida le lleva a recaer en el alcohol. Tras esto, habrá muchos despidos, incluido el de Izzie, poniendo en jaque mate su matrimonio con Alex. Éste iniciará una relación de amor-odio con una de las nuevas compañeras, la Dra. Reed, y volverá a tener una aventura con Lexie. Y mientras, Sloan y ella también tendrán un obstáculo en su relación: la llegada de la hija de él, una chica de 18 años que está embarazada y viene pidiéndole ayuda. Por último, la relación entre Derek y Richard cambiará, dado que para el neurocirujano, el jefe no está actuando bien. Después de que la junta decida suspenderlo en las funciones de jefe, Derek se convierte en el nuevo Jefe de Cirugía. Posteriormente del tratamiento de rehabilitación alcohólica, Derek decide contratar a Richard Webber como cirujano. Meredith y Derek están cada vez más cercanos y él decide pedirle un hijo. La hija de Sloan tiene su hijo y no sabe si quedárselo o entregarlo en adopción, después de sucesos y de que el mismo Sloan habló con ella, decide entregarlo en adopción y Teddy es contratada después de que casi es cambiada por un cirujano cardiovascular famoso.

En la season final, el señor Clark - el viudo de una paciente que desconectaron Derek, Richard y Lexie - entra en el hospital armado y con la intención de matar únicamente a ellos tres, pero la cosa no sucede así y se convierte en una masacre. Entre otros, Karev y Derek resultan heridos y mueren Reed y Percy. Además, Meredith, que descubre ese mismo día su embarazo, sufre un aborto debido a todo el estrés. Cristina es quién se encarga de operar a Derek, al que finalmente salva, con la ayuda de Avery. Owen también resulta herido levemente y es curado por Meredith y Kepner. Finalmente, Clark se suicida tras una charla con Richard. Meredith lanza a la basura su prueba de embarazo, intentando olvidar así su aborto y finaliza cuando Cristina le avisa que Derek necesita verla.

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