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La quinta temporada muestra la nueva etapa de Derek y Meredith, él se ha trasladado a casa de ella, donde viven Alex e Izzie. George está preparado para repetir el examen y acabará aprobándolo.

Cristina entablará una relación con el nuevo jefe de traumatología del hospital, Owen Hunt. Alex e Izzie se embarcan en una relación, mientras que ella empieza a tener alucinaciones con su novio muerto, Denny. Finalmente se descubre que tiene cáncer. Derek le pide matrimonio a Meredith y ambos toman la decisión de cederle el altar a Alex e Izzie, a la cual parece que no le queda mucho tiempo de vida. Lexie y Sloan tienen una relación seria y George toma la decisión de dejar su puesto en el hospital para ser médico en el ejército. Callie, tras la marcha de Erica del hospital, iniciará una relación con la pediatra Arizona Robbins, la cual enseñará a Bailey y Alex Karev la importancia de la pediatría.

En el último capítulo, llega al hospital un hombre desfigurado que ha sido atropellado por un autobús al intentar salvar la vida a una mujer. Al final, éste desconocido hace una "Señal" "Escribiéndole"con el dedo en la mano a Meredith la clave "007", en ese momento ella descubre que se trata de George y la temporada concluye con él y con Izzie entre la vida y la muerte.

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