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La temporada arranca 17 días después de que Cristina sea plantada en el altar. Tras haber aprobado el examen para ser residentes, Meredith, Cristina, Alex e Izzie conocen a sus internos. George, por su parte, debe repetir la interinidad con Meredith como su residente. Callie inicia su etapa como jefe de residentes aunque no le va muy bien en eso.

En el terreno sentimental, Derek y Meredith inician una etapa como ex-pareja, a pesar de que mantienen una buena relación y practican el llamado "sexo de ruptura". La protagonista, además, tendrá que soportar la llegada de Lexie, su hermanastra, la cual sí vivió con su padre y tuvo una familia feliz. Cristina se volcará en su trabajo tras su ruptura con Burke (el cual ha dejado el hospital) y Mark Sloan deberá aceptar que Addison, de la cual estaba enamorado, también se ha marchado. George finalmente le cuenta a Callie que le gusta Izzie y se divorcian. Izzie y George, tras separarse de Callie, inician una relación que no durará mucho y Alex volverá a encontrarse con Rebecca Pope (Eva, para él), la cual sufrirá un embarazo psicológico. Bailey obtendrá el puesto de jefa de residentes y el Weber inicia su nueva etapa como jefe. Además, el puesto de Burke será ocupado por su rival desde la facultad; la exigente Erica Hahn. Cristina, viendo la oportunidad de demostrarle todo lo que sabe, no recibirá más que rechazo por parte de la nueva cirujana. Pero solo será fría con Cristina, dado que se enamorará de Callie. Meredith y Derek, en el terreno médico, iniciarán unos ensayos clínicos mientras él empieza una relación con una enfermera llamada Rose.

La temporada finaliza con el beso de Callie y Erica, con la reconciliación de Derek y Meredith y con el beso de Alex e Izzie.

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