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A Meredith la operaron de apendicitis y se decidió por Derek por lo que Finn se marchó. Derek, separado ya de Addison, inicia una relación junto a Meredith. Por su parte, tras la muerte de su padre, George se casa con Callie en Las Vegas y Burke le pide matrimonio a Cristina. Meredith estuvo a punto de morir tras ayudar en un accidente de ferry y Derek cree que ella no luchó vivir lo suficiente, mientras ella se encuentra en el limbo donde ve a Denny, a Dylan Young (el jefe del escuadrón antibombas) y a su madre Ellis Grey, de la cual se despide tras la muerte de ella. Addison, por su parte, descubre que Alex realmente está enamorado de Eva y decide viajar hasta Los Ángeles para hacerse un tratamiento de inseminación artificial en la clínica de sus mejores amigos, aunque no puede por que tiene pocos óvulos. Y Mark, después de haber aguantado un mes sin sexo por ella, ve cómo se rompe su corazón tras la marcha del hospital de la ex-mujer de su mejor amigo. Izzie y George tampoco están en su mejor momento él está enfadado porque Izzie no le contó que se habían acostado y el no recordaba nada de lo que pasara.

En el capítulo final de la temporada Burke deja plantada en el altar a Cristina y este se marcha de la ciudad, Meredith y Derek rompen y Callie se da cuenta de que algo ocurre entre su marido e Izzie, los cuales son, en realidad, amantes.