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Esta temporada nace después de que Meredith descubre que era la amante de Shepherd. Finalmente éste le cuenta que Addison le fue infiel con su mejor amigo, Mark Sloan. A partir de entonces inician una relación con idas y venidas. Cristina y Burke continúan con su relación, mientras que Izzie y Alex no lo llevan demasiado bien, mucho menos con la llegada al hospital del paciente Denny Duquette, del que Izzie se enamora. En el episodio 16 llega al hospital un hombre que tiene un explosivo sin detonar adentro, una paramédica tiene su mano sobre la herida para evitar el sangrado, se evacúa el hospital. La paramédica en un momento saca la mano del corazón y la introduce Meredith. Ella logra sacar el dispositivo sin que explote y se lo da al encargado de explosivos en cuestión. Apenas sale del quirófano, este explota en mil pedazos, Meredith sólo sufre raspones. George conocerá a Callie Torres, una residente con la que iniciará una relación. Bailey quedará embarazada y el jefe deberá enfrentarse, una vez más, a su pasado. Por su parte, Addison obtendrá un puesto en el hospital, intentando recuperar a su marido. La temporada termina con la muerte de Denny Duquette, el exprometido de Izzie y Meredith entre Derek y Finn un veterinario que conocerá al finalizar la temporada.

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