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En esta primera temporada se ven los primeros días en el trabajo de Meredith, Cristina, Izzie, George y Alex. Los cinco médicos cirujanos internos están bajo las órdenes de la residente Miranda "La nazi" Bailey. Además de los casos, se muestra cómo Meredith inicia una relación con el neurocirujano Derek Shepherd, cómo Cristina inicia otra relación con el cirujano cardiotorácico Preston Burke, cómo Izzie y Alex coquetean y cómo George está enamorado en secreto de Meredith. Tanto Miranda Bailey como Richard Webber, los vigilarán en todo lo que hagan.

La temporada finaliza con la llegada de Addison Montgomery, la esposa de Derek Shepherd al hospital.