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Preston Burke es interpretado por el actor Isaiah Washington. En la serie es el jefe de cirugía cardiotorácica en el Hospital Grace de Seattle. Completó sus estudios de medicina preventiva en la Universidad de Tulane, y se licenció como primero de su clase de la Escuela de Medicina Johns Hopkins. En la universidad conoció a Erica Hahn, quien se graduó en el segundo lugar después de él, comenzando una rivalidad entre ellos. Fue jefe de cirugía del hospital mientras que el Dr. Webber se recuperaba de su cirugía cerebral. Comenzó una relación con Cristina Yang, pero la terminó ya que temía la ruina de sus reputaciones. Cristina, quien esperaba un hijo de Burke, sufre un aborto involuntario lo cual los vuelve a unir. Él y Cristina vivieron juntos en su apartamento. En el final de la segunda temporada le dispararon, lo cual afectó el control de su mano derecha. En busca de una solución para su problema de largo plazo, decidió trabajar con Cristina durante todas sus operaciones para que ella pudiera asumir la operación en caso de que él tuviese problemas con su mano. Eventualmente él le propuso matrimonio, pero debido a las inseguridades de Cristina, la dejó plantada en el altar. No se le vuelve a ver en la serie hasta la décima temporada, en la que se descubre que esta casado con una cirujana y que se convirtió en el dueño de un prestigioso centro de investigación medica en Suiza tras haber ganado un premio Harper Avery. Es en este capitulo en el que le cede su puesto en el hospital a Cristina, para que continúe con su investigación mientras que él le dedica tiempo a su mujer.

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