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Es el actor Eric Dane el que le da vida a Mark Sloan, quien proviene de una clase social acomodada, pero de una familia emocionalmente distante en la Ciudad de Nueva York. En su infancia, fue un gran amigo de Derek Shepherd y como un segundo hijo para la familia. Mark asistió a la facultad de medicina, completó su residencia en cirugía plástica y rápidamente se convirtió en uno de los especialistas en cirugía plástica más renombrados de la Costa Oriental, con una próspera práctica privada. Además de cirujano plástico, también es otorrinolaringólogo. Al principio de la serie es el típico ligón que se las quiere llevar a todas a la cama, pero con el paso del tiempo va madurando y se demuestra que cuando se enamora entrega todo lo que tiene y más. Como el matrimonio de Addison Montgomery y Derek estaba sufriendo una crisis, Mark y Addison se hicieron más cercanos y tuvieron relaciones sexuales, más tarde se revela que Addison estaría embarazada pero que se practicó un aborto, cosa que Sloan no pudo perdonar. Mark tiene una relación con Lexie Grey, la hermana menor de Meredith, pero una chica de 18 años, llamada Sloan, se presenta para decirle que es su hija y, además, tendrá un nieto pronto al estar ella embarazada, quien Mark quiere criar, a pesar de la opinión de Lexie, lo que levara a su ruptura. Al final el bebé es dado en adopción, lo que lleva a la reconciliación de la pareja. Pero antes Mark se acuesta con Callie cuando Arizona la abandonó para irse a practicar Medicina infantil a África. A los pocos meses se enteran de que Callie está embarazada y Mark decide hacerse cargo del bebé, terminando de nuevo su relación con Lexie. Tiempo después se relaciona con una médica oftalmologa, pero sigue sintiendo algo por Lexie aunque no lo demuestra e intenta ocultarlo. Después tiene un acercamiento muy grande con su pupilo Jackson Avery con respecto a la cirugía plástica, y se convierten en "el equipo de plástica". Lexie le confiesa a Mark que sigue enamora de él y que no puede dejar de pensar en él, pero él no le responde que también la ama hasta momentos antes de que ella muera debajo del avión en el que varios médicos iban y que cae en el bosque, hiriendo también a Mark que debido a las lesiones es llevado a terapia intensiva y, posteriormente, desconectado.

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