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Lexie, interpretada por la actriz Chyler Leigh, es la hija de Thatcher Grey y su esposa actual, Susan; tiene una hermana menor, Molly Grey Thompson y una hermana mayor, Meredith Grey, hija de la primera mujer de su padre, estudió medicina en Harvard, e iba a empezar sus prácticas como interna en Massachusets pero el interés de conocer a su hermana la hizo ir al Grace de Seattle. Es conocida por su memoria fotográfica, que fue mencionada en la cuarta temporada cuando leyó los expedientes de los internos y memorizó todo lo que había leído lo que la ha llevado a ser conocida como "Lexipedia". Lexie aprende con George O'Malley, que está repitiendo su año de interno, y en vez de desarrollar su relación con los otros internos, lo hacen con Meredith y Callie. Además, ha tenido algún encuentro sexual casual con Alex Karev, llo que no dura mucho. La "pequeña Grey", como le dice Mark, es la única que ve a Mark diferente de como le ven los demás y no tiene miedo a decírselo, por lo que se acercan y tienen una relación en secreto, para que Derek, quien le pide a Mark no acercarse a Lexie, se enoje. Mark piensa en comprar una casa y pedirle a Lexie que vaya a vivir con él, pero ella no cree que sea un buen momento; esto afecta a Mark, pero sigue un consejo de un paciente de comprarse la casa de todos modos y hacer creer a Lexie que él sigue adelante. Sloan Riley, quien afirma ser hija de Mark, cosa que se demuestra en las pruebas de paternidad. Ella se va a vivir con Mark y Lexie, porque no tiene donde ir ya que su madre la sacó de su casa y les revela que está embarazada. El bebé no está bien, así que Mark decide ir con Sloan a Los Ángeles para ver a Addison para que los ayude. Lexie se enfada por la decisión de Mark de que Sloan tenga a su bebé junto a él y se convierta en parte de la familia ya que él no pide su opinión para este paso tan importante. Mark trata de convencerla y le pide que no le haga elegir entre ella y sus hijos o Sloan porque él elegirá a su hija así que ella decide terminar su relación. Después inicia una relación con Alex, pero sigue enganchada con Mark. Luego del tiroteo Lexie debe asistir al psicólogo, y tras tener un ataque de nervios, Mark la apoya y piensa en proponerle matrimonio, aunque decide no hacerlo, vuelven a tener una relación. pero acaba de nuevo cuando Torres se entera que está embarazada de Sloan, a lo que Lexie no reacciona bien. Al final de la octava temporada Lexie va a ver a Mark y le confiesa que lo sigue amando, pero el responde luego del accidente de avión, cuando ve que Lexie está a punto de morir y este le confiesa que nunca dejó de amarla y que ella sería una gran cirujano, que tendrían hijos y que era su destino que estuvieran juntos. Lexie muere y cuando Mark está herido dice "Lexie me está esperando", 30 días después es desconectado y muere.