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La muerte de Derek es uno de los sucesos que choqueó a los televidentes y causó un gran dolor e ira en muchos, sobre todo a los amantes de la relación que tenía con Meredith. Esta sucede en la temporada doce, cuando Derek iba en su auto y presencia un choque que deja a varios heridos en un camino sin señal y alejado de todo, por lo que decide detenerse a ayudar. Luego de atender a los heridos Derek se sube a su auto que estaba en una curva, cuando un camión aparece y lo choca. La misma ambulancia que iba a buscar a los heridos lo lleva a un hospital donde lo atienden, pero por una mala decisión de un doctor, es llevado a cirugía antes de hacerle una resonancia magnética, por lo que no se descubre que tiene un derrame cerebral, del que se dan cuenta cuando ya es demasiado tarde y Derek queda con muerte cerebral. Al llegar Meredith al hospital intenta ser fuerte y no llorar cundo tiene que tomar una decisión sobre que hacer. Finalmente decide desconectarlo y donar sus órganos.

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